天麻是一种完全菌异养型药用兰科植物，终其一生绝大部分时间生活于地下。在种子萌发阶段，它严格依赖小菇属真菌提供营养，后续营养生长阶段，则转而依赖蜜环菌。这种独特的双重真菌依赖型生活史，使天麻始终处于植物与微生物互作的环境，也暗示其基因组和防御相关蛋白中，可能蕴藏着尚未被充分发掘的功能肽资源。

　　抗菌肽(AMPs)可通过破坏微生物膜发挥作用，是抗感染药物研发和生物防控领域的新兴前沿方向。然而，如何在保持抗菌活性的同时减少对哺乳动物细胞的损伤，仍是抗菌肽开发面临的关键问题。中国科学院昆明植物研究所胡江苗研究团队联合云南大学，以天麻全基因组数据为资源起点，结合蛋白资源挖掘、生成式人工智能设计、生物物理实验和分子动力学模拟，获得了广谱抗菌候选肽GT-2。

　　从天麻素、巴利森苷等经典小分子成分的发现，到抗菌功能肽的智能设计，中国科学院昆明植物研究所对天麻活性物质的探索不断向更深层次延伸。上世纪七八十年代，在科研条件十分艰苦的情况下，周俊等系统开展天麻主要成分的药学研究，发现并明确了天麻素、巴利森苷等，随后完成天麻素合成并协助天麻素新药生产，为天麻产业发展提供了重要科技支撑。近年来，胡江苗专题组在继承这一研究传统的基础上，将研究视野从小分子化学成分拓展至植物天然多糖、蛋白质等大分子功能性成分，并进一步引入基因组挖掘和生成式人工智能技术手段，发掘植物来源药物前体。在GT-2研究中，团队从天麻基因组和防御相关蛋白资源中计算获得候选肽片段，结合深度学习优化，再通过抗菌活性实验、生物物理分析和分子动力学模拟进行验证，最终获得抗菌候选肽GT-2，推动天麻活性成分研究从传统小分子发现延伸至人工智能驱动的新型抗菌肽挖掘。

　　研究团队从天麻防御相关编码蛋白中计算获得2,924条肽片段，经过生物活性、长度、抗菌潜力和安全性等多轮筛选，得到10条候选肽。由于这些天然蛋白片段的直接抗菌活性较弱，团队进一步选择GP-1作为起始骨架，利用DeepAMP生成模型和D-POS优化流程探索序列空间，最终获得GT-2。GT-2并非从天麻组织中直接分离的天然肽，而是由天麻蛋白资源提供分子起点、再经生成式设计和优化获得的先导候选肽。

　　图1 以天麻基因组和防御相关编码蛋白为起点，经计算酶切、功能预测和生成式优化发现GT-2

　　体外实验表明，GT-2对白色念珠菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均具有抑制活性，最低抑菌浓度为4至32微克/毫升，并可破坏微生物膜和抑制生物膜形成。在500微克/毫升时，GT-2的兔红细胞溶血率低于5%。在铜绿假单胞菌感染的小鼠皮肤创伤模型中，按照论文所测试的局部给药方案处理后，创面可培养菌量降至检测限以下。

　　进一步研究发现，GT-2在水相中主要保持柔性、无序状态;进入含磷脂酰乙醇胺(PE)或磷脂酰肌醇(PI)的细菌样和真菌样膜环境后，则更容易形成螺旋结构并与膜深入结合。相比之下，纯磷脂酰胆碱(POPC)和胆固醇相关的哺乳动物样细胞膜环境较不利于其有效插入。脂质拮抗实验、光谱分析和全原子分子动力学模拟共同支持“脂质依赖的膜结合”工作模型：调控GT-2进入具有杀伤作用的膜活性状态，不仅取决于肽自身的电荷和两亲性，还受到目标膜脂组成的调节。

　　图2GT-2的脂质依赖膜结合工作模型。在不同膜脂环境中，GT-2呈现不同的构象和结合状态

　　该研究从天麻独特的共生生态出发，将植物基因组资源与人工智能肽设计相结合，为从特色生物资源中发现抗菌先导分子提供了新路径。同时，研究将抗菌肽设计的关注点从整体电荷和两亲性进一步拓展到不同膜环境下的动态构象响应，为提高膜活性抗菌肽的病原选择性提供了新的研究思路。

　　围绕GT-2的研究成果，团队已获得发明专利《一种抗菌肽GT-2及其应用》并授权(专利号：ZL202610017937.2)。相关论文以A flexible antimicrobial peptide achieves pathogen selectivity through lipid-dependent membrane engagement为题，发表在微生物与传染病领域国际权威期刊npj Antimicrobials & Resistance。硕士研究生郭嘉涛和博士后孙天柱为论文共同第一作者，硕士研究生王元鹤参与了研究，胡江苗研究员为通讯作者，中国科学院昆明植物研究所为第一单位，云南大学为第二单位，中国科学院大学为第三单位。

　　研究工作得到云南省发展和改革委员会项目(yfgrc202439)和昭通市科技发展基金项目(2025ZTYX011)支持;计算资源得到中国科学院昆明植物研究所科学数据中心和云南省科技厅项目(202305AH340005)支持。

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