发现新型低压门控钙通道(LVGCC)选择性调节剂是当前小分子镇痛药物研发的一个重要研究热点和难点。环丙烷具有高环张力和独特的键合特性，是药物设计中常用的合成砌块，其广泛存在于具有重要生物活性的天然产物及药物分子(包括LVGCC抑制剂)中。目前，常见的环丙烷合成方法主要涉及[2+1]型环加成和1,3-环化法。基于环丁烷缩环合成环丙烷的方法则相对较少，特别是以α-氯代环丁酮为底物的缩环反应方法鲜有报道。因此，开发以环丁酮为底物的普适性缩环合成环丙烷的方法，实现对活性天然产物或药物分子的骨架编辑，能够获得更具结构多样性的多官能化环丙烷衍生物，促进对其镇痛等潜在生物功能的挖掘。

　　中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室普诺·白玛丹增专题组近年来通过[2+2]环加成反应和骨架重排策略，对所发现的多个新颖活性二萜/杂二萜类天然产物开展了化学合成、结构修饰与功能研究(Angew. Chem. Int. Ed.,2021,60, 12859–12867;Angew. Chem. Int. Ed.,2022,61, e202201684;Org. Lett.,2022, 24, 8104;Org. Lett.,2023,25, 2981;Angew. Chem. Int. Ed.,2024,63, e202313859)。同时，基于前期在杂二萜isoscopariusin A合成中所观察到的副反应，开发出一种由环丁酮一碳缩环重排合成环丙基酮类化合物的新方法，并由此发现了具有镇痛作用的新型杂萜类LVGCC Cav3.2选择性调节剂(图1)。

　　图1文章TOC

　　所发展的一步缩环重排反应温和、高效，可在无金属催化条件下将α-氯代环丁酮转化为多取代环丙基酮。在研究中，通过热的[2+2]环加成/二碘化钐还原的两步法将二或三取代烯烃转化为α-氯代环丁酮，其涉及11种不同结构类型，包括4种天然骨架产物(图2);该缩环反应可兼容31种具有不同芳基、杂环(含氮、氧或硫)或烷基的格氏试剂;共得到44个含多取代环丙基酮类产物。进一步机理实验与计算化学研究表明该反应属于罕见的协同的类Favorskii重排历程(图3)。

　　图2 10种α-氯代环丁酮发生重排缩环生成多取代环丙基酮类化合物

　　图3反应机理研究

　　利用这一方法，设计合成了三个具有新颖6/6/3骨架衍生物(41b、42和43)，发现其均为新型Cav3.2调节剂。电生理实验显示41b有效抑制Cav3.2钙通道活性，其半抑制浓度(IC50)为3.10 μmol/L，且对心血管安全靶点Nav1.5和hERG无明显影响，显示出良好的安全性(图4)。在两种小鼠疼痛模型中，41b(20 mg/kg)表现出与临床候选药物Z944(10 mg/kg)相当的镇痛效果。此外，42和43能够延缓Cav3.2的失活动力学而不抑制其峰值电流，展现出与已知化合物不同的新型调控机制。

　　图4 化合物41b的电生理特征

　　该研究不仅发展了高效构建环丙基酮的合成方法，也为开发具有全新作用机制的镇痛小分子药物提供了潜在先导分子。相关研究工作以“Discovery of novel modulators of low-voltage-gated calcium channel Cav3.2 via one-carbon ring contraction of cyclobutanones”为题，在Chinese Chemical Letters上发表。中国科学院昆明植物研究所普诺·白玛丹增研究员、年寅研究员以及中国科学院上海有机所薛小松研究员为论文共同通讯作者，昆明植物研究所颜秉超副研究员(化学工作)、李雪丹博士生(化学工作)、恭烨博士生(药理工作)及黄广龙博士(量化计算，中国科学院上海有机所)为论文共同第一作者。该研究获得国家杰出青年科学基金、NSFC-云南联合基金项目、中国科学院青年创新促进会、NSFC面上项目及青年基金(C类)等多个项目的支持。

　　文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cclet.2026.112427