植物在长期进化过程中演变形成了独特而精巧的“化学防御体系”，通过在特定组织细胞中合成和高度积累具有特殊结构和功能的天然产物，用以应对环境中的生物和非生物胁迫。这些天然产物不仅在植物适应环境中发挥关键生态功能，也因其独特的化学结构与生理活性成为创新药物研发的重要源泉(如黄花蒿腺毛中的青蒿素、大麻腺毛中的大麻素等)。然而，天然药物传统研究模式往往依赖于随机活性筛选与药效验证，而忽视了天然产物在植物体内的自然功能(如抗病虫害)与人类疾病治疗价值之间的内在联系，导致先导化合物的发现存在一定的盲目性。因此，开展天然产物生态功能及其作用机制研究，在此基础上指导其药理活性发现，可望弥补传统方法中的不足，实现药物先导分子的高效精准发掘。

　　二倍半萜(Sesterterpenoids)是一类由5个异戊二烯单元组成的稀有萜类天然产物，因其结构新颖复杂、生物活性广泛而备受关注。目前全世界仅报道了近1500个天然二倍半萜，绝大多数来源于海洋生物，植物来源二倍半萜约200个。中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室黎胜红研究团队长期致力于新颖植物二倍半萜发现、生物功能、生物/化学合成与创新药物研究，在Angew. Chem. Int. Ed. (2025, 64: e202421497, 入选VIP文章）, Angew. Chem. Int. Ed. (2021, 60: 25468–25476), Angew. Chem. Int. Ed. (2010, 49: 4471–4475), Plant Cell (2016, 28: 804–822, Cover Article), Adv. Sci. (2025, 12: 2415370), Nat. Prod. Rep. (2021, 38: 2293–2341), J. Med. Chem. (2024, 67: 513–528, Cover Article), Plant Com. (2021, 2: 100233, Cover Article), Org. Lett. (2025, 27: 1818–1822), Org. Lett. (2021, 23: 2232–2237), Org. Lett. (2014, 16: 6416–6419), Org. Lett. (2013, 15: 1694–1697), Org. Lett. (2012, 14: 5768–5771), Org. Lett. (2011, 13: 1864–1867), Org. Chem. Front. (2022, 9: 2209–2214), Chem. Commun. (2024, 60: 10512–10515), J. Org. Chem. (2024, 89: 3652–3656), J. Org. Chem. (2021, 86: 11169–11176), J. Org. Chem. (2020, 85: 5511–5515) 等期刊上发表了系列创新性成果。近日，研究团队基于植物化学防御发现靶向甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的抗虫和抗银屑病二倍半萜类新型药物先导分子leu-F及其作用机制，为天然药物精准发现提供了全新视角。

　　该团队系统研究了药用植物米团花(Leucosceptrum canum)的化学防御策略，发现中国楚雄产地米团花的腺毛中合成并贮存结构独特的leucosesterterpane型二倍半萜新化合物leu-F，该化合物具有显著的杀虫活性。通过靶点垂钓等技术，发现leu-F在昆虫细胞中特异性结合糖酵解途径关键酶GAPDH。考虑到GAPDH作为一种广泛存在于不同生物体中的保守性蛋白，被Science等文章报道为自身免疫性疾病的潜在治疗靶点，因此研究团队进一步通过靶标垂钓、CETSA、DARTS、ITC、Knock down等实验研究发现，leu-F也能结合鼠源和人源GAPDH，且浓度依赖性地抑制T细胞和巨噬细胞的增殖、炎症因子分泌以及TH1和TH17细胞分化，从而发挥抗炎免疫作用。

　　在此基础上，团队解析了GAPDH-leu-F复合物的晶体结构，揭示leu-F通过独特的亲核加成共价结合GAPDH的Cys152残基，并诱导辅因子NAD+结合位点的空间构象变化，作用方式区别于现有其他GAPDH抑制剂，通过突变与竞争实验进一步验证了关键氨基酸残基作用。作用机制研究发现，leu-F一方面抑制GAPDH活性阻断糖酵解过程，另一方面影响GAPDH介导的磷酸化AKT蛋白稳态，进而抑制AKT-mTOR等信号通路，发挥抗虫及抗炎免疫双重功能。

　　在体内动物模型中，发现leu-F显著改善银屑病与实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠发病症状，降低系统性炎症指标，体内作用机制与体外一致，且未观察到明显毒性，安全性优于临床一线药物甲氨蝶呤。此外，米团花二倍半萜提取物TSE在上述两种疾病动物模型中也显示出较好的治疗效果。值得一提的是，研究人员还在野外观察中发现松鼠自然取食米团花叶片现象，进一步表明米团花对脊椎动物潜在的功效和安全性。

　　图1 米团花腺毛中的新颖二倍半萜leu-F及其抗虫功能和抗银屑病、改善多发性硬化症功效

　　综上，研究团队从药用植物米团花腺毛中发现了新型二倍半萜leu-F，通过共价修饰结合昆虫、鼠源和人源靶标GAPDH，发挥高效防御昆虫及治疗自身免疫性疾病(如银屑病、多发性硬化症等)的双重功能，具有重要新药和新农药开发应用价值和前景。该研究将天然产物的生态功能与药理活性密切关联，建立了药用植物“特殊结构—防御物质—机制靶点—药理活性—药物先导”的创新研究模式，提出了“基于化学生态学发现天然药物”的理论，为天然药物发现提供了新思路、新途径和新模式。

　　该成果以Plant defense-directed discovery of a natural anti-psoriasis agent targeting GAPDH为题发表在国际著名期刊Science Advances(2025,11: eadw2578)。中国科学院昆明植物研究所周婷婷博士和郑瑜副研究员为该论文的共同第一作者，中国科学院昆明植物研究所/成都中医药大学黎胜红研究员和刘燕教授为通讯作者，中国科学院昆明植物研究所为第一单位。该新型二倍半萜化合物和提取物及其在抗银屑病药物制备中的用途已申请国内外发明专利(ZL202310552734.X, ZL202311505636.7, PCT/CN2024/092859, US18/850204)。该研究得到中国科学院B类先导专项(XDB1230000)、国家自然科学基金(21937006、U23A20510、U24A20806、82222072)、云南省基础研究重大项目(202401BC070016)、云南省重大科技专项计划(202402AA310047)等项目的资助。
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